암이라는 질병이 발생률이 높은 만큼 암으로 고통받는 사람들이 많습니다. 그렇다면 암 치료를 위해 개발된 항암제의 종류에 대해 얼마나 알고 계시나요? 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제, 3세대 면역항암제, 4세대 대사항암제까지 항암제의 작용원리와 종류에 대해 알아보도록 하겠습니다.
항암제 작용원리
항암약물치료 종류
1세대 화학항암제(세포독성항암제)
암세포를 직접 공격해 항암 효과를 나타내는 항암제로 가장 오래 사용되었으며 현재도 많이 사용되고 있습니다.
대표적인 세포독성항암제로는 항사대물질, 백금제제, 알킬화제제, topoisomerase억제제, taxane제제 등으로 다양한 메커니즘과 암세포의 특성을 이용합니다. 이러한 1세대 항암제는 신체에서 빠르게 성장하는 세포를 파괴하는 공격적인 형태의 약물 용법으로 전신에 퍼져있는 암세포에 작용하는 전신적인 치료방법입니다. 암세포의 성장이 빠른 암종인 림프종, 백혈병 등에 효과적이지만 정상세포도 공격해 부작용을 유발하며 반복 투여 시 면역 저항이 생길 수 있습니다.
1. 항대사물질
항대사물질은 우리 몸의 물질대사를 방해하는 물질입니다.
암세포는 정상세포와 다르게 끊임없이 DNA복제를 통해 세포 복제를 하며 세포 수를 늘려 나갑니다. 항대사물질은 세포분열 시 필요한 요소와 유사한 구조를 가져 암세포가 DNA가 아닌 항대사물질과 결합해 복제를 막아 항암작용을 나타냅니다.
2. 백금제제
알킬화제 중 한 종류이며 백금을 기반으로 한 항암제입니다.
대표적으로 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴이 임상에서 사용되며 백금제제는 모두 중심부에 백금을 가지고 있는 구조로 백금제제 화합물은 체내 세포의 세포막을 투과해 세포 내로 들어간 후, 세포핵까지 침투하여 DNA와 결합해 DNA 복제 능력을 막아 세포 사멸을 유발합니다.
백금제제는 1세대 세포독성항암제로 광범위한 종류의 암에 투여가 가능하지만 암에 대한 선택성이 없어 정상세포에 대한 독성을 가져 다양한 부작용을 유발합니다.
3. 알킬화제제
DNA, RNA, 단백질 등과 결합해 알킬화를 일으켜 DNA의 복제 및 RNA전사를 방해하여 항암효과를 나타내는 항암제로 주로 DNA를 타깃으로 하여 DNA구성 요소인 구아닌의 N7과 결합하여 알킬화를 일으키는 알킬화제제가 많습니다. 대표적으로 백금제제를 포함하여 니트로겐 머스터드계, 에틸렌이민, 메닐메라민계 등 다양한 종류의 아킬화제제가 있습니다.
백금제제와 동일하게 세포 내로 들어와 DNA와 결합해 세포 사멸을 유발하는 방식으로 세포 주기와 관계없이 작용하는 세포주기 비특이약제로 다양한 암 종류에 효과를 나타냅니다. 다만 정상 세포도 공격해 부작용이 나타날 확률이 높고 내성이 생겨 장기 효과를 기대하기 어렵다는 단점이 있습니다.
4. 토포이소머루이즈(Topoisomerase) 억제제
DNA의 전사 및 복제 과정, 염색체의 분리 및 재결합 과정에 관여하는 효소이며 DNA의 위상(topological state)을 변화시켜 엉켜 있는 DNA를 끊어 완화시키고 다시 이어주면서 일정 부분의 DNA가 복제되거나 재조합 복구 또는 전사가 일어나도록 합니다.
토포토이소머루이즈가 억제되면 DNA의 전사 및 복제, 염색체의 분리 및 재결합이 방해되어 세포가 정상적으로 분열할 수가 없게 되는데 이렇게 DNA에 간접적으로 관여해 복제를 막고 세포 사멸을 유도해 항암 효과를 타나 냅니다.
토포이소머루이즈 억제제는 식물이나 박테리아로부터 추출된 천연 물질로 시작해 다양한 종류의 유도체 개발이 각광받고 있습니다. 1세대 세포독성항암제답게 다양한 종류의 암에 투여가능하며 다른 항암제와도 함께 사용하여 시너지 효과를 내도록 하기도 합니다. 부작용으로 오심, 구토, 설사, 탈모, 적혈구감소 등이 있습니다.
5. 탁산(Taxane)
디테르펜 구조를 가진 화합물 중 하나로 탁산 제제는 세포 분열 중 미세소관(microtube)의 작용을 방해해 염색체 분리가 일어나지 않도록 하여 항암 효과를 나타냅니다.
탁산 제제는 분열 중인 세포에만 작용하므로 세포 분열이 활발히 일어나는 위장, 골수, 머리카락, 생식계 세포에 굉장히 해롭습니다. 대표적인 부작용으로 탈모 골수억제가 있으며 혈액과 관련된 부작용으로 호중구감소증, 빈혈등이 흔하게 일어납니다. 하지만 다양한 암종류에 투여할 수 있다는 장점이 있습니다.
2세대 표적항암제
1세대 세포독성항암제의 단점인 일반 세포에 대한 독성을 극복하기 위해 개발된 항암제로 암세포에만 과발현 되는 단백질이나 항원을 표적으로 삼아 공격하는 방식입니다. 정상세포에 미치는 영향이 적고 효과도 뛰어납니다.
2세대 표적항암제는 암 초기 단계에 특히 효과적이며, 정상세포에 미치는 영향이 적어 부작용이 적다는 장점이 있습니다. 단점으로는 환자의 암에 과발현 된 단백질 및 항원정보가 필요하기 때문에 환자의 종양 특성 파악을 위해 조직검사나 수술로 종양 조직을 떼어내 분석하는 과정이 필요하고, 반복 투여 시 면역 저항이 나타날 수 있습니다.
1. 아마티닙(Imatinib)
이마팁닙은 상피세포 증식인자인 저해제로 만성 골수성 백혈병을 일으키는 주원인인 'Bcr-Abl'유전자의 티로신 키나아제 작용 촉진을 저해하여 종양 세포를 억제합니다. 그리고 혈소판 유래 증식 인자 PDGF수용체, c-Kit 등의 작용 저해 효과를 나타내 이들 유전자가 발현된 위장관기질종양등 암 종양에도 치료효과를 보입니다. 30% 이상의 환자에게 발생하는 부작용으로 골수억제, 피부발진, 설사, 오심, 구토, 부종, 근육경련, 뼈 통증 등이 있고 10~29% 환자에게는 두통, 피로감, 쇠약감, 관절통증, 가슴앓이, 소화불량, 기침, 복통, 변비, 호흡곤란, 코피, 식욕감퇴, 야간발한 등이 발생하며 임신 능력이 영향을 받을 수 있다고 합니다. 또한 아마티닙(imatinib)을 장기간 투여 시 bcr-abl 유전자에 변이가 생겨 아마티닙(imatinib)에 대한 저항성이 생기기도 합니다.
2. 사람상피세포증식인자수용체 2형 HER2(human epidermal growth factor receptor 2)
HER2란 단백질은 유방암의 증식과 전이에 중요한 역할을 하며, 유방암 환자에게서 과발현 되기 때문에 유방암 환자의 약 30%에 대한 생체지표이자 표적으로써 각광을 받고 있습니다.
HER2 표적항암제로 트라스투주맙, 퍼투주맙 같은 단클론 항체와 라파티닙과 같은 저분자 항암제가 있는데 HER2표적항암제는 HER2가 발현된 환자에게만 사용할 수 있어 트라스투주맙, 퍼투주맙과 같은 단클론 항체는 HER2에 특이적으로 결합해 항암 효과를 내기 때문에 독성이 적고 트라스투주맙과 퍼투주맙은 서로 병용하여 사용되어 HER2 신호전달을 막아 종양 증식을 막기도 합니다.
트라스투주맙, 퍼투주맙 부작용으로 오한, 발열, 몸살, 쇠약감, 구역감, 호중구감소증, 빈혈, 백혈구감소증, 구내염, 상기도감염, 식욕감퇴, 불면증, 두통, 탈모, 근육통, 관절통, 피로, 점막염증, 무력증이 있고 라파티닙 부작용으로는 임상시험과 시판 후 간 독성이 관찰되어, 간 기능 변화가 중증인 환자에게는 약의 투여를 중단하라는 지침이 있었으며 흔한 부작용으로는 식욕부진, 불면증, 두통, 좌심실 박출률 감소, 안면홍조, 비출 열, 기침, 호흡 곤란, 설사, 구역, 발진, 팔다리 통증 등이 있습니다.
3세대 면역항암제
암세포 자체를 공격하는 기존 항암제와는 달리 인공 면역 단백질을 체내에 주입하여 면역체계를 자극함으로써 면역세포가 선택적으로 암세포만을 공격하도록 유도하는 치료제로 면역체계의 특이성, 기억능력, 적응력을 증강시켜 항암 효과를 나타냅니다. 암세포만 공격해 부작용이 적으며 면역시스템의 기억능력과 적응력을 이용해 면역항암제에 효과가 있는 환자는 지속적인 항암효과를 볼 수 있습니다.
면역항암제의 장점
면역체계를 활성화시켜 암세포와 싸울 수 있도록 하는데 정상적으로 가지고 있는 면역반응을 조절하는 방법으로 치료 효과가 길게 지속되며 치료 반응은 보통 2개월 안에 나타납니다.
암의 종류와 관계없이 어느 암에나 효과를 보여 폭넓은 항암효과를 볼 수 있습니다.
항암제로 인해 나타날 수 있는 일반적인 부작용이 없습니다.
면역항암제 단점
기전에 따라 암 외에 다른 장기에 염증을 일으키는 부작용이 발생할 수 있으며 약 20% 정도에서 부작용이 예상됩니다.
부작용으로는 피로, 홍반, 갑상선 기능저하증부터 중증 부작용인 위염, 폐장염, 면역 관련 부작용이 있습니다.
면역관문 억제제는 비용이 많이 들어 소수의 환자만이 치료 혜택을 받습니다.
면역항암제 종류
1. 면역관문억제제 : CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제
- CTLA-4 억제제 : T세포가 활성화될 때 T세포 포면에 있는 CTLA4가 나오는데 T세포 활성 항원의 일종입니다. 면역 항암제 중에 CTLA4에 결합해 T세포의 암세포 인지기능을 차단하는 약물이 있습니다. 암세포가 T세포에 접근할 수 없게 하고 면역 회피신호를 받지 않은 T세포가 암세포를 사멸하도록 작용을 합니다.
- PD-1, PD-L1 : 우리 인체에는 T세포라는 면역세포가 있는데 바이러스 등에 감염된 암세포를 특이적으로 제거하는 역할을 합니다. 암세포는 이에 맞서 PD-1이라는 물질을 생성해 T세포가 정상세포와 암세포를 구분할 수 없게 방해하는데, 면역항암제 중 PD-1 억제제는 T세포를 방해하는 과정을 차단함으로써 우리 몸의 면역세포가 제 기능을 할 수 있도록 도와주는 역할을 합니다.
면역관문억제제 제품종류
| 제품 | 성분 | 표적 | 암 |
| 여보이(antibody | 이필리무맙(ipilimumab) | CLTA-4 | 수술불가능, 암 혹은 전이성암 나볼루맙과 병용 |
| 키트루다(Keytruda) | 펩브롤리주맙(Pembrolizumab) | PD-1 | 흑색종, 비소세포암, 두경부암, 호지킨림프종, 식도암, 신세포암, 자궁내막암, 유방암, 자궁경부암 등 |
| 옵디보(Opdivo) | 니볼루맙(Nivolumab) | 흑색종, 비소세포폐암, 악성 흉막 중피종, 신세포암, 호지킨 림프종, 두경부 편평 세포암, 요로상피세포암, 식도암 | |
| 임핀지(Imfinze) | 더발루맙(Durvalumab) | PDL-1 | 비소세포암, 담도암 |
| 티센트릭(Tecentriq) | 아테졸리주맙(Atezolizumab) | 비소세포폐암, 유방암, 간세포 | |
| 바벤시오(Bavencio) | 아벨루맙(Avelumab) | 요로상피암, 피부 | |
| 블린사이토 | 블리나투모밥 | CD3/CD19 | 백혈병 |
2. 면역세포치료제
환자 체내의 면역세포를 채집해 강화시키거나 유전공학적으로 변형시켜 환자에게 다시 넣어주는 세포치료 방식으로 이를 적응(입양) 세포치료 하는데, 대표적으로 암세포에 대한 세포면역성을 강화시키는 방법으로 종양침윤림프구(tumor infiltrating lymphocytes. TIL), T세포 수용체(T cell receptor, TCR), 키메릭항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 세포치료제 등이 있습니다.
* 카티 CAR-T(키메라 항원수용체 T세포)치료제는 1회 치료로 장기 생존이 가능하며, 정상세포의 손상을 최소화할 수 있습니다. T세포가 자체적으로 증식하여 암의 재발 가능성을 낮춰 기존치료법에 비해 생존율이 높습니다. 부작용으로 고열, 경직, 근육통, 오심, 설사, 구토, 식요부진, 피로, 발한, 발진, 저혈압, 호흡곤란, 저산수증 증상이 나타날 수 있습니다. 22년 4월부터 건강보험 적용이 되어 기존 5억원에서 이제는 500~600만원 정도에 치료가 가능합니다.
3. 항암백신
암세포가 가지고 있는 종양특이적 항원을 암환자에게 투여해 면역체계를 활성화 시켜 체내 면역기능을 활발하게 만들어 암세포를 공격하도록 하는 면역치료법으로 암세포의 특정 항원을 대상으로 하여 암세포 특이적 특이적 면역반응을 유도하는 항암치료백신(펩타이드 백신, DNA백신, 인유두종바이러스 백신 등)과 체내 전반적인 면역반응을 향상해 암을 치료하는 비특이적 항암치료백신(B7 그룹, TNF그룹, 사이토카인 그룹 등)으로 나눌 수 있습니다.
4세대 대사항암제 (개발초기단계)
암의 다양한 유발 원인 중 공통으로 나타나는 대사과정(Metabolic)을 타깃으로 여러 암종에 모두 작용할 수 있는 항암제입니다. 즉, 한가지 약물로 여러 암종을 한 번에 치료할 수 있는 항암제입니다.
현재 세계 여러 제약사가 대사항암제 개발에 박차를 가하고 있고 국내 연구팀과 제약사도 개발중입니다.
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